GMP取樣標準

取樣指令

取樣涉及的程序、管理

原輔料、包裝材料的驗收取樣、半成品、成品取樣

水、沉降菌、浮游菌、懸浮粒子檢測

法規(guī)、指南

取樣方法：

1、對原輔料、半成品（中間產品）、成品、副產品及包裝材料、工藝用水都應分別制定取樣辦法。

2、對取樣環(huán)境的潔凈要求、取樣人員、取樣容器、取樣部位和順序、取樣方法、取樣量、樣品混合方法、取樣容器的清洗、保管、必要的留樣時間以及對無菌及麻毒、精神藥品在取樣時的特殊要求等應又明確的規(guī)定。

3、原輔料、內包裝材料，可在倉儲區(qū)原輔料取樣間或支架式層流罩內取樣。

4、取樣環(huán)境的空氣潔凈度級別應與生產要求一致。

5、中間品、成品取樣可以在生產結束時進行，也可以在生產過程的前、中、后期取樣。

（1）  原則：根據取樣計劃單進行取樣，取樣時，應注意樣品的代表性。

（2）  取樣一般由經過培訓和考核的專職取樣員進行。

（3）  樣品容器在取樣前即應帖上事先準備好的取樣標簽，以免發(fā)生差錯?；旌蠘悠芳胺謽?，應在符合潔凈度要求的取樣間進行。

（4）  取過樣的包裝、取樣日期和相應的化驗申請單上要作上取樣標記。

（5）  取過樣的包裝要重新密封，防止包裝內的材料受到污染或在運輸或處理過程中散落并造成污染。應帖上取樣標簽，以使得在重新打開包裝時易被觀察到。取好樣的包裝要放回原貨位。

取樣數量：

1、一般原輔料總件數n ≤3時，每件取樣；n為4_~300時，取樣數為  ，n＞300時，取樣數為 。

*直接樣品：直接取自物料的樣品稱直接樣品。

**混合樣品：將一定數目的直接樣品混合均勻后獲得的樣品稱為混合樣品。

2、中藥材總件數n<5或為貴細藥材時，每件取樣；n為5_~99時，取樣數為5；n為100_~1000時，按n的5%取樣；n>1000時，超出部分按1%取樣。

3、半成品（中間產品）、成品、副產品、包裝材料、工藝用水及特殊要求的原料按具體情況另行規(guī)定。

4、取樣量為全檢所需數量的3倍，特殊情況另定。

*   對于內包裝材料，取樣量參照國家標準GB/T2828—2003逐批檢查計數抽樣程序及抽樣表(適用于連續(xù)批的檢查)

取樣記錄：

1、取樣時必須填寫取樣記錄，內容有取樣日期、品種、代號或編號、規(guī)格、批號、數量、來源、取樣件數、必要的抽樣說明和取樣人簽名等

2、每件被抽樣的容器上要貼上“已取樣”

復檢取樣：

1、原輔料發(fā)放時，發(fā)現其有疑問應重新取樣復驗

2、超過規(guī)定的儲存期的原輔料，應重新取樣復驗，合格后方可發(fā)放

3、每份樣品應有標簽，標明品名、批號、代號或編號、取樣日期、取樣人、請驗項目等。

送樣：

取樣結束后，應將送檢樣品和批化驗記錄送至各化驗室；留樣樣品送到留樣室，并用專門記錄本進行留樣庫入庫登記。

取樣管理程序

1、原輔料、包裝材料初檢合格后，由倉庫保管員填寫“申請檢驗單”，中間產品、待包裝品、成品、環(huán)境監(jiān)測、水質監(jiān)測、人員衛(wèi)生監(jiān)測由各部門授權人員按規(guī)定頻次填寫“申請檢驗單”。“申請檢驗單”一式兩聯，第一聯通知取樣員取樣，第二聯留存。

2、取樣員接到“申請檢驗單”后，準備取樣器具，到規(guī)定的地點取樣，貼上取樣證并填寫取樣記錄。

3、QA取樣完畢后，樣品質保部QC負責人。

4、QC負責人接到樣品后及時安排監(jiān)測。

5、檢驗員按檢驗操作規(guī)程進行檢驗。

取樣操作規(guī)程

原輔料取樣辦法

程　　序：

1.取樣員按“請檢單”內容準備取樣器具、取樣容器到倉庫辦理取樣手續(xù)。

2.取樣員在取樣時，應核對請驗單的內容與供貨是否相符。

3.根據原輔料總件數確定取樣件數，當n≤3時，每件取樣；n為4—300時，取樣量為 +1 ；當 n≥300時，取樣量為 +1。

4.取樣員更衣、清潔及消毒雙手、戴上手套、帽子、口罩進入取樣室（或使用取樣車）

5.在取樣室或取樣車內取樣，用取樣捧按不同方向、深度取樣，樣品數量可供三次以上檢驗用樣品放入潔凈容器內，嚴蓋容器，貼上樣品標簽，標簽內容有品名，數量或重量，批號，取樣日期。

6.在已取樣的原輔料外包上即時每包貼上“取樣證”。

7.在取樣的準備工作，取樣過程，結束階段均須遵守《取樣管理規(guī)定》和《取樣操作規(guī)程》。

原輔料取樣操作規(guī)程：

1．質保部取樣員接到取樣通知后，做好以下準備工作：

1.1 根據請驗單的品名、規(guī)格、數量計算取樣樣本數，取樣量，原則如下（n為來料總件數）：當n≤3時,每件取樣; 當n＜300時,隨機抽取件 ;當n＞300,隨機抽取 。取樣量至少為一次全檢量的3倍.

1.2 準備清潔干燥的取樣器、樣品盛容器和輔助工具(手套、樣品盒、剪刀、刀子、標簽、筆、取樣證等)前往規(guī)定地點取樣。

          固體——不銹鋼探子，不銹鋼勺、不銹鋼鑷子等

取樣器

          液體——玻璃取樣管、玻璃或塑料油提。

   樣口盛裝容器——具蓋玻璃瓶或無毒塑料瓶。需取微生物限度檢查樣品時，以上相應器具均應滅菌。

    2、取樣

    2.1 取樣前應先進行現場核對：

     2.1.1 核對物料狀態(tài)標志。物料應置待驗區(qū)，有黃色待驗標記。

     2.1.2 請驗單內容與實物標記應相符，內容為品名、批號、數量、規(guī)格、產地、來源，標記清楚完整。進口原輔料應有口岸藥檢所的檢驗報告單。

    2.1.3  核對外包裝的完整性，無破損、無污染，密閉。如有鉛封，扎印必須清楚，無啟動痕跡。

2.1.4  現場核對如不符合要求應拒絕取樣，向請驗部門詢問清楚有關情況，并將情況報質保部負責人。

    2.2  按取樣原則隨機抽取規(guī)定的樣本件數,清潔外包裝移至取樣室內取樣。

    2.3  取樣程序

打開外包裝，根據待取樣品的狀態(tài)和檢驗項目不同采取不同的取樣方法：

2.3.1  固體樣品用潔凈的探子在每一包件的不同部位取樣，放在有蓋玻璃瓶或無毒塑料瓶內，封口，作好標記（品名、規(guī)格、批號等）。

2.3.2  液體樣品搖勻后（個別品種除外）用潔凈玻璃管或油提抽取，放在潔凈的玻璃瓶中，封口、作好標記。

2.3.3  微生物限度檢查樣品用已滅過菌的取樣器在每一包件的不同部位按無菌操作法取樣，封口，做好標記。

3、取樣結束

3.1  封好已打開的樣品包件，每一包件上貼上取樣證。

3.2  填寫取樣記錄。

3.3  協助請驗部門將樣品包件送回庫內待驗區(qū)。

3.4  按規(guī)定程序清潔取樣室。

4、取樣器具的清洗、干燥、貯存按《取樣器具的清洗》（編碼）執(zhí)行。

包裝材料取樣辦法

程　　序：

1.取樣員按“請檢單”內容，根據與藥品直接接觸和不與藥品直接接觸的具體情況，作出相應的取樣準備，并到倉庫辦理取樣手續(xù)。

2.取樣員在取樣時應核對請驗單的內容與供貨是否相符。

3.根據不同包裝材料與總件數，確定取樣數量。

3.1使用說明書、標簽、盒、箱、瓶：n≤3萬，取100張（個）；3萬<n<15萬，取150張（個）；n>15萬取>300張（個）。

3.2硬質空心膠囊：n≤3時，逐件取樣；n為4—300時，取樣量為 +1 ； n≥300時，取樣量為 +1。

3.3鋁箔、復合膜、逐卷抽樣、抽樣量總共1m。

4.取與藥品直接接觸的藥包材樣品時，取樣人員須在取樣室或取樣車內取樣，樣品放入潔凈容器內密封、貼上標簽、標簽內容有品名、數量、批號、取樣日期。

4.1對于內包裝材料，取樣量參照國家標準GB/T2828—2003逐批檢查計數抽樣程序及抽樣表(適用于連續(xù)批的檢查)進行。

5.在已取樣的包裝材料上即時每包貼“取樣證”。

6.在取樣的準備工作，取樣過程，取樣結束階段須遵守《取樣管理規(guī)定》和《取樣操作規(guī)程》。

包裝材料通用取樣規(guī)則

1  批號劃分：如認為是在同等條件下生產出來的包裝材料，并于一次交的貨，可看一車批號。如一次發(fā)了的貨中有不同的生產批號或不同的批號原料制成，則每一個部分應看一個單獨批。

2  取樣方法：樣品在質量規(guī)格上應能代表該批產品，所以應取自包裝格料的幾個部位，同時每部位抽樣幾個相同。

3  取樣應做到該批的剩全部份不受損害或污染。

4  樣品處理：如一個批號量以幾個包裝的形式定料的，則可按下表從一定數量包裝中取數，每份樣品的取樣量應相接近。

    一批的包裝數              待取樣的包裝

       1-15                      全部

       16-25                       4

       26-90                       5

       91-150                      8

       ＞160                      13

    如包裝集中在一些在單元，例如托板上，則用同樣原則來決定樣品應取自幾個托板。

    例如一個批號共60箱，分在三人托板上取1或2箱。

5  單元數：從一個批號中所取樣的單元數應等于物理檢查數加上用于化學試驗或其他規(guī)定試驗的數量。

6  建議：下述情況可作為規(guī)則的可允許例外處理：

    ——如抽樣時破壞保護性包裝，一旦按正確數目取樣，將造成相當量的物料單元不合理的包成。

——從物料待定部位取樣十分特殊，例如同形鋁箔的內部。

內包裝材料取樣操作程序

1、QA接到取樣通知后，作好以下準備工作：

1.1  根據請驗單位的品名、規(guī)格、數量，按照企業(yè)標準或企業(yè)與供應商調定出和各檢測項目按《內包材料取樣操作程序》（編碼）執(zhí)行。

1.2  計算取樣樣本數和取樣量。

1.3  根據樣品的性質準備適宜的取樣器皿、器具（如帶封口的無毒塑料袋，具蓋玻璃瓶或無毒塑料瓶、不銹鋼鑷子、手套等）和輔助工具（樣品盒、剪刀、筆、標簽、取樣證等）前往規(guī)定地點取樣。

2、取樣

2.1  取樣前應先進行現場核對：

2.1.1  核對物料的狀態(tài)標志，物料應置待驗區(qū)內，有待驗標志。

2.1.2  請驗單的內容與實物標記應相符，內容為品名、批號、數量、規(guī)格、產地、來源，標記清楚完整。

2.1.3  檢查包裝的完整性，無破損、混雜、污染、啟動痕跡。

2.1.4  現場檢查如不符合要求，應拒絕取樣，向倉庫保管員詢問清楚情況報質保部負責人。

2.2  將外包裝清潔后，在取樣室內找開內包裝，帶上潔凈的手套，用不銹鋼鑷子等工具在上、中、下隨機取樣，將樣品放入干凈的無毒塑料袋中并封口，作好標記（品名、規(guī)格、批號等）。

    2.3  微生物檢查樣品，用已滅菌的不銹鋼探子在每一包件的不同部位按無菌操作法取樣，放入滅菌的樣品盛裝容器內，封口，作好標記。

3、取樣結束

3.1  封好已打開的樣品包件，每一包件上貼上取樣證。

3.2  填寫取樣記錄。

3.3  協助倉庫保管員將樣品包件送回庫內待驗區(qū)。

3.4  按規(guī)定程序清潔取樣室。

4、取樣器具的清洗、干燥、貯存按《取樣器具清洗方法》（編碼）執(zhí)行。

中間產品取樣辦法

程　　序：

1.取樣員按中間產品請驗單后準備好取樣器具、容器。按《人員進出潔凈區(qū)標準程序》（編號）進入生產車間中間站。

2.取樣員在取樣時應核對請驗單的內容與中間產品是否相符。

3.根據中間產品件數，確定取樣件數，當中間產品總包裝件數的n≤3時，應逐件取樣；當n>3時，按 +1 取樣量隨機取樣。

4.在樣件中用取樣棒按不同方向、深度、使取樣具有代表性，并取可供三次以上檢驗用量。

5.將樣品放入潔凈容器內，密封，在容器內貼上標簽，標簽內容有品名，數量或重量、批號取樣日期等。

6.在已取樣的中間產品外包上即時每包貼上“取樣證”。

7.在取樣的準備工作、取樣過程及結束階段均須遵守《取樣管理規(guī)定》和《取樣操作規(guī)程》。

成品取樣辦法

程　　序：

1.成品在入庫前，生產車間應填寫成品請驗單送交質管部門，請驗單內容包括品名、批號、規(guī)格、數量等。

2.由檢驗室指派專人到成品存放地/在線包裝地按批取樣，每批成品在不同的包裝內抽取一定的小包裝，使抽取的樣品具有代表性，并可供三次檢驗量。

3.按請驗單的內容與成品的標簽進行核對，無誤后方可取樣，取樣后再隨機取樣檢驗，登記檢驗臺帳。

4.在取樣的準備工作，取樣過程，結束階段均應執(zhí)行《取樣管理規(guī)定》和《取樣操作規(guī)程》（編號）。

分樣和送樣

程序：

1  散裝藥品：通過所有生產工序，尚沒有最后包裝的成品。

2  成品：系指經過包裝在內的全部生產工序的藥品。

3  留樣：系指一個批號的用于穩(wěn)定發(fā)型中用于法定目的的原因，內包裝材料，印刷包裝材料及成品具體代表性的樣品。

4  試驗樣品：系指取樣后即按質量標準受實驗進行收貨檢查或成品入庫最終檢驗的藥品。

1．取樣：應制定規(guī)定最少取樣量的清單，此清單用語取樣前后進行查對。

   按有關規(guī)定SOPs和指地進行取樣。原料和包裝材料的樣品有質管部取樣員按化驗申請取樣，而散裝成品可有質管部的取樣員也可由生產車間的操作工或中間控制人員根據BPR或有關SOP取，然后由質管取樣員加以收集。

    原料和包裝材料通常只留法定樣品，不留穩(wěn)定性考察樣品，有機溶液及酸堿等品種不留法定樣品。

    成品則留一份法定樣品及一份穩(wěn)定性考察樣品，其中穩(wěn)定的性考察留樣的批數和留樣的量由QR按不同品種的考察 計劃決定，穩(wěn)定性考察的樣品量通常必須包括微生物，無隨和熱原檢查的樣品量。

    一定要做到，是時間只取一個樣品，樣品容器一經區(qū)域青年感即貼上相應標簽，以避免差錯。

    取樣員按樣品清單一次性取樣后在樣品室按該清單分樣。

2．分樣：所取的樣品應有代表性，假如是批號有2個混合樣品（如Ⅰ、Ⅱ）則每天一個留檢樣品由等量的混合樣品混合組成。

用清潔包裝玻璃廣口瓶或下玻璃瓶管容器，容器貼上質量 部標簽，在標簽上注上取樣代號（若有的話），在相應化驗申請上簽名和簽署日期。可用透明塑料袋作為收集散裝包裝材料如膠囊等樣品的容器。

3.送樣品和留樣：將試驗品和化驗記錄送微生物定，送樣后，就在化驗申請微生物方法號或生物方法號標上X，表示樣品應做微生物檢查或生物試驗，將樣品容器送化驗室并隨送去化驗記錄。

    將留檢樣品送入留樣室（印刷包裝材料應由包裝管理室保存），并用專門記錄本進行留樣庫入登記。

4．樣品容品的收集：在送樣時，把以前檢驗后剩余的樣品退回，以便作出清潔，銷毀或方法研究等適當處理。

對取樣的要求和指南意見：

ICH Q7A

7.3 進廠物料的取樣和測試

7.30 除去7.32中指出的物料，對于每批物料至少要作一個鑒別試驗。在制造商對供應商有一套審計體系的前提下，供應商的分析報告可以用來替代其它項目的測試。

7.31 對供應者的核準應當包括一次評估，提供足夠的證據 (如過去的質量記錄) 證明該制造商始終都能提供符合規(guī)格的物料。在減少內部測試之前至少應當對三批物料作全檢。然而，最低限度每隔一定時間應當進行一次全檢，并與分 析報告進行比較。分析報告的可靠性應當定期進行檢查。

7.32 工藝助劑、有害或劇毒的原料、其它特殊物料、或轉移到公司控制范圍內的另一個部門的物料可以不用測試，前提是能取得制造商的分析報告，證明這些原料符合規(guī)定的規(guī)格標準。對容器、標簽和批號記錄進行目測檢查應當有助于鑒別這些原料。對這些物料不作現場測試應當說明理由，并用文件作證。

7.33 取樣應當代表被取的那批物料。取樣方法應當規(guī)定：取樣的容器數，取樣部位，每個容器的取樣量。取樣容器數和取樣量應當根據取樣方案來決定。取樣方案的制定要綜合考慮物料的重要程度、變異性、供應商過去的質量情況，以及分析需用量。

7.34 應當在規(guī)定的地點，用規(guī)定的方法取樣，以避免取樣的物料被污染，或污染其它物料。

7.35 被取樣的容器應當小心開啟，隨后重新密封。這些容器應當作標記表明樣品已抽取。

8.3 工序間的取樣和控制

8.30 應當制定書面程序來監(jiān)測會造成中間體和原料藥質量特性變異的工藝步驟的進程，并控制其生產情況。工序間控制及其接受標準應當根據項目開發(fā)階段或者以往的生產數據來確定。

 8.31 綜合考慮所生產中間體和原料藥 的特性，反應類型，該工序對產品質量影響的程度大小等因素來確定可接受的標準，檢測類型和范圍。 前期生產的中間體控制標準可以松一些，越接近成品，中間控制的標準越嚴(如分離，純化)。

 8.32 關鍵的中間控制 (和工藝監(jiān)測)，包括控制點和方法，應當書面規(guī)定，并經質量部門批準。 8.33 中間控制可以由合格的生產部門的人員來進行，而調節(jié)的工藝可以事先未經質量部門批準 ，只要該調節(jié)在由質量部門批準的預先規(guī)定的限度以內。所有測試及結果都應當作為批記錄的一部分，全部歸檔作證。

8.34 應當制定書面程序，說明中間物質、中間體和原料藥 的取樣方法。取樣方案和程序應當基于科學合理的取樣實踐。

 8.35 工序間取樣應當按能防止污染所取的樣品、其他中間體或原料藥的程序進行。應當制訂保證樣品收集后的完整性的程序。

 8.36 通常不必要對旨在監(jiān)測和/或調節(jié)過程而做的工藝間測試進行異常數據調查。

11.7 留樣

11.70 留樣的包裝和儲存是為了今后可能會對原料藥批號的質量進行評價，而不是以將來的穩(wěn)定性測試為目的的。

11.71 適當標識的每一批原料藥的留樣應當保留到有制造商規(guī)定的該批號的有效期過后一年，或該批產品分發(fā)后三年，以長的為準。對于有復測期的原料藥，相似的留樣應當保留到制造商全部分發(fā)完該批號后三年。

11.72 留樣應當儲存在原料藥儲存的同樣的包裝系統中，或者與銷售包裝相同，或更具保護性。應當留足夠的量來至少做兩次法定的全分析，或者沒有藥典專文時，兩次質量規(guī)格的全分析。

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